石首历史悠久，现已发掘出属旧石器时代的团山寺遗址，属大溪文化的高陵扈家岗遗址、高基庙城壕岭遗址，属屈家岭文化的东升走马岭古城遗址，其中走马岭古城遗址比黄河流域迄今发现的最早古城要早数百年，是全国重点保护文物单位。石首历史文化厚重，境内散留有范蠡墓、调弦亭、刘郎浦、照影桥、望夫台等历史遗迹。西晋太康5年（公元284年）始置县制，1986年撤县建市。

石首人杰地灵，自古以来人才辈出，仅明代就有“三阁老、二尚书、一太史”彪炳史册。石首有着光荣的革命传统，曾是湘鄂西革命根据地早中期中心，先后有“三万儿女当红军”，孕育了王尚荣、成钧、顿星云等九位开国将军。现留有红军树、湘鄂西赤色军政干部学校等遗址遗迹。